上海金沙4066总区生物:新方法测定药物的靶点停留时间

药物治疗的前提是它们与细胞靶点的物理结合。这种结合的测定往往是在体外进行，无法充分模拟细胞内的复杂环境。科学家近日开发出一种新方法，可直接评估活细胞内靶点作用的动态过程。

阐释小分子调节剂如何与细胞内的靶点结合，对了解药理机制十分关键。除了靶点作用（target engagement）的特异性和亲和力，非平衡条件的结合动力学也决定了候选药物的治疗潜力。这些参数通常是通过生化方法来评估的，但无法充分模拟细胞内的复杂性。出于这个原因，制药行业一直希望在完整细胞内评估靶点作用。

科学家利用NanoLuc技术开发出一种新方法，可测定活细胞中的靶点停留（target residence），作为靶点作用的重要方面。这种技术利用生物发光共振能量转移（BRET），允许实时测定活细胞内药物与蛋白靶点的结合。

为了检测药物-靶点的相互作用，NanoBRET技术采用细胞通透性的荧光示踪剂，旨在与NanoLuc标记的蛋白靶点相互作用。这种相互作用的结果是NanoLuc蛋白的能量转移到示踪剂上，产生一种可测量的信号。

如果小分子候选药物与蛋白靶点相互作用，示踪剂就需要和药物竞争，这样BRET信号减弱。药物停留时间的测定依赖于化合物的预平衡、过量化合物的去除，以及示踪剂的添加。实时信号监测显示，缓慢解离的化合物阻碍示踪剂的结合，使得BRET信号缓慢产生。

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