高迁移率族蛋白B1的小秘密

高迁移率族蛋白B1基本信息

高迁移率族蛋白于1973年在牛胸腺中被提取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。具体可参见Ferrari S, Finelli P, Rocchi M, Bianchi ME (July 1996). "The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13". Genomics 35 (2): 367–71. doi:10.1006/ge996.0369. PMID8661151.。根据分子质量大小、序列相似性和DNA结构特性，HMG可进一步分为HMGA、HMGB、HMGN 3个家族。而HMGB家族又有3个成员，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1是含量zui丰富的HMG蛋白，在典型的哺乳动物细胞内约有106个分子，平均10～15个核小体即可含有1个HMGB1分子。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中，HMGB1除在肝、脑组织中主要存在于胞浆外，在大多数组织中存在于胞核；而HMGB2/3分布较局限，HMGB2仅分布在和淋巴组织中，HMGB3仅在胚胎中被发现，二者可能与胚胎发育有关。HMGB1先前也称HMG1，在进化过程中其氨基酸序列高度保守，啮齿类动物与人的氨基酸序列同源性高达98%以上，小鼠与大鼠氨基酸序列同源性更是高达100%。

高迁移率族蛋白B1结构

（1）人类HMGB1基因位于13q12染色体上。HMGB1基因包括5个外显子和4个内含子[5]。HMGB1基因有十分强大的TATA盒启动子。它的zui大活性是猴病毒40(SV 40)启动子的18倍。这个启动子还包括数个转录因子结合位点，如激活蛋白1(AP1)。此外还包含一个沉默元件(silencer element)，因此，在一般环境条件下，HMGB1的表达量维持在基础水平[6]。HMGB1基因敲除后幼鼠仍能存活，但存在广泛的形态畸形，多于出生24 h内死亡。

(2)人类HMGB1的初级氨基酸序列中含有219个氨基酸残基，成熟HMGB1分子质量为30 ku。HMGB1蛋白由3个*的结构域组成。其中A-box位于N-末端，进化高度保守；C-tail在羧基末端，包含30个重复的天冬氨酸和谷氨酸残基，可参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力；B-box位于二者之间。A-box和B-box均由3个α螺旋组成，并带有强烈的正电荷，构成HMGB1的非特异性DNA结合区。HMGB1释放至胞外后，B-box是引起炎症反应的功能结构域，而A-box对B-box有一定的拮抗作用[7]。此外，人们把一个与A-box和B-box结构域同源，约含85个氨基酸的重复区命名为DNA结合基元，为区别起见，将DNA结合基元的蛋白称为HMG-box。HMG-box起源古老，其中包括序列特异性DNA结合蛋白和非特异性结合蛋白，系辨认和结合变形DNA所必需的结构[8]。HMGB1在不同的物种中高度保守，大鼠与小鼠的HMGB1蛋白序列*一致，与人类HMGB1蛋白的不同点只是C末端重复序列中有2个残基被置换。

高迁移率族蛋白B1生物效应

细胞骨架蛋白并参与转录调节 胞核中HMGB1的主要生物学功能是与DNA结合。当HMGB1被特异性结合蛋白募集至靶点时，可通过与DNA双链小槽的结合，促使双链局部变形，这可能是DNA三维结构形成的机制之一[9]。核内HMGB1与特定结构的染色质DNA如四臂DNA、十字形DNA、超螺旋DNA等结合，通过影响靶序列的结构，参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动。但在细胞有丝分裂期和细胞间期，HMGB1与DNA的结合都是松散的，它在核结合态与胞质溶解态之间的转变迅速，HMGB1的这一特性在其致炎作用中有着十分特殊且重要的意义。诱导炎性反应 近年的研究发现，HMGB1一旦分泌到细胞外，即可发挥致炎作用。现在认为，HMGB1是一种重要的晚期致炎因子，且较之TNF、IL-1等早期速发型炎性因子具有更重要的临床意义。

机械损伤和坏死的细胞可将核内HMGB1释放至细胞外诱导炎性反应。受损细胞与巨噬细胞联合培养可致巨噬细胞核转录因子-κB(NF-κB)核内转移，并产生类似组织坏死后引起的炎性反应；HMGB1基因剔除小鼠的受损细胞与巨噬细胞联合培养，则炎性反应的强度显著降低。这表明HMGB1的被动释放在组织坏死性炎性反应中有重要作用。凋亡细胞中组蛋白普遍乙酰化不足，所以凋亡细胞中HMGB1可与核小体紧密结合，不会被释放，也不会导致炎性反应；相反，如果抑制细胞内的脱乙酰作用，炎性反应就会发生。内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1释放介导炎性反应。1999年Wang等[1]报道HMGB1作为一种晚期炎性介质参与了脓毒症的发病过程。小鼠实验证实，注射LPS、IL-1、TNF-α 8 h后，单核巨噬细胞开始分泌HMGB1，并在随后的24 h中血清HMGB1浓度维持较高水平，HMGB1抗体可以改善LPS引起的内毒素血症；反过来，HMGB1也可刺激单核巨噬细胞分泌某些促炎因子，如TNF-α、IL-1、II-6、IL-8，但不包括IL-10和IL-12[11]。与LPS相比，HMGB1引起的TNF-α分泌曲线呈明显的双峰型，峰值分别出现在3 h和8～10 h，其意义对于延长和维持炎性反应起重要作用。注射HMGB1小鼠出现内毒素休克样症状。人体检测也发现，脓毒症患者血清HMGB1水平升高，并且升高的程度与感染严重性相关。

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